MANFAAT TERAPI INSULIN

MANFAAT TERAPI INSULIN
Hiperglikemia pada pasien yang dirawat di rumah sakit merupakan keadaan yang sering ditemukan. Kondisi tersebut merupakan petanda penting buruknya luaran klinis dan peningkatan mortalitas pasien dengan atau tanpa riwayat diabetes melitus. Pasien hiperglikemia yang baru terdiagnosis memiliki angka mortalitas yang lebih tinggi dan luaran fungsional yang lebih rendah dibandingkan pasien dengan riwayat diabetes melitus atau normoglikemia. Seperti dirangkum oleh Clement et al (2004), hiperglikemia berdampak buruk terhadap luaran klinis karena dapat menyebabkan gangguan fungsi imun serta lebih rentan terkena infeksi, perburukan sistem kardiovaskular, trombosis, peningkatan inflamasi, disfungsi endotel, stres oksidatif, dan kerusakan otak.
A. Hubungan hiperglikemia dan buruknya
luaran klinis

Hiperglikemia berbahaya terhadap berbagai sel dan sistem organ karena pengaruhnya terhadap sistem imun, dapat bertindak sebagai mediator inflamasi, mengakibatkan respon vaskular, dan respon sel otak. Pada keadaan hiperglikemia mudah terjadi infeksi karena adanya disfungsi fagosit. Hiperglikemia akut dapat menyebabkan berbagai efek buruk pada sistem kardiovaskular, antara lain memudahkan terjadinya gagal jantung.

Kejadian trombosis seringkali berhubungan dengan hiperglikemia. Hiperglikemia dapat menyebabkan penurunan aktivitas fibrinolitik plasma dan aktivitas aktivator plasminogen jaringan, peningkatan aktivitas inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1), dan peningkatan aktivitas trombosit.
Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Pasien Diabetes Melitus

Hiperglikemia merangsang inflamasi akut tampak dari terjadinya peningkatan petanda sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor-α (TNF-α) dan interleukin-6 (IL-6). Peningkatan petanda sitokin inflamasi tersebut kemungkinan terjadi melalui induksi faktor transkripsional proinflamasi yaitu nuclear factor (NF-β).
Gambar 2. Hubungan antara hiperglikemia dan buruknya luaran rumah sakit
ALB = asam lemak bebas (Clement et al, 2004)
Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Pasien Diabetes Melitus
7

Hiperglikemia akut juga sering dihubungkan dengan kerusakan sel saraf yang selanjutnya mengakibatkan iskemia otak. Kerusakan otak tersebut diperkirakan terjadi melalui peningkatan asidosis jaringan dan kadar laktat akibat peningkatan kadar glukosa darah. Stres oksidatif merupakan keadaan yang sering ditemukan pada pasien diabetes melitus dan diduga merupakan salah satu penyebab terjadinya komplikasi terkait hiperglikemia.G a m b a r
2menunjukkan hubungan antara hiperglikemia dan buruknya luaran pasien
yang dirawat di rumah sakit.
B. Manfaat terapi insulin

Berdasarkan berbagai penelitian klinis, terbukti bahwa terapi insulin pada pasien hiperglikemia memperbaiki luaran klinis. Insulin, selain dapat memperbaiki status metabolik dengan cepat, terutama kadar glukosa darah, juga memiliki efek lain yang bermanfaat, antara lain perbaikan inflamasi.

Infus insulin( g l u c o s e - i n s u l i n - p o t a s s i u m [GIK]) terbukti dapat memperbaiki luaran pada pasien gawat darurat yang dirawat di ruang intensif akibat kelainan jantung atau stroke. Terapi insulin intensif pada pasien gawat darurat yang dirawat di ruang intensif terbukti dapat menurunkan angka kematian. Hal tersebut terutama disebabkan oleh penurunan angka kejadian kegagalan organ multipel akibat sepsis.

Selain itu, penggunaan infus insulin juga dapat menurunkan mortalitas di rumah sakit secara keseluruhan, sepsis, gagal ginjal akut yang membutuhkan dialisis atau hemofiltrasi, jumlah transfusi darah sel darah merah, polineuropati, dan penurunan penggunaan ventilasi mekanis yang berkepanjangan serta lama perawatan di ruang intensif. Penggunaan infus insulin-glukosa secara intensif pada pasien infark miokard akut juga memperbaiki angka kematian jangka panjang. Hal serupa ditemukan pada pasien stroke. Pasien stroke dengan hiperglikemia ringan sampai sedang yang mendapatkan infus insulin (GIK) memiliki angka kematian yang lebih kecil dibandingkan pasien tanpa pemberian infus insulin GIK.
Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Pasien Diabetes Melitus

Sementara itu, perbaikan luaran klinis pada pasien mungkin disebabkan oleh efek insulin terhadap perbaikan stres oksidatif dan pelepasan berbagai molekul proinflamasi yang dikeluarkan saat terjadi hiperglikemia akut (lihat Gambar 3 ).
Gambar 3. Mekanisme langsung dan tidak langsung insulin dalam memperbaiki struktur dan
fungsi dinding vaskular. (Le Roith, 2004)
Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Pasien Diabetes Melitus
9
IV. Terapi insulin untuk Pasien
Diabetes Melitus Rawat Jalan
A. Indikasi terapi insulin untuk pasien diabetes melitus
rawat jalan

Masih terdapatnya beberapa kendala penggunaan insulin oleh dokter umum, sering menyebabkan keterlambatan kendali glukosa darah yang baik bagi pasien diabetes melitus. Pasien DMT2 yang memiliki kontrol glukosa darah yang tidak baik dengan penggunaan obat antidiabetik oral perlu dipertimbangkan
untuk penambahan insulin sebagai terapi kombinasi
dengan obat oral atau insulin tunggal.

Insulin yang diberikan lebih dini dan lebih agresif menunjukkan hasil klinis yang lebih baik terutama berkaitan dengan masalah glukotoksisitas. Hal tersebut diperlihatkan oleh perbaikan fungsi sel beta pankreas. Insulin juga memiliki efek lain yang menguntungkan dalam kaitannya dengan komplikasi DM. Terapi insulin dapat mencegah kerusakan endotel, menekan proses inflamasi, mengurangi kejadian apoptosis, dan memperbaiki profil lipid. Dengan demikian, secara ringkas dapat dikatakan bahwa luaran klinis pasien yang diberikan terapi insulin akan lebih baik. Insulin, terutama insulin analog, merupakan jenis yang baik karena memiliki profil sekresi yang sangat mendekati pola sekresi insulin normal atau fisiologis.

Pada awalnya, terapi insulin hanya ditujukan bagi pasien diabetes melitus tipe 1 (DMT1). Namun demikian, pada kenyataan- nya, insulin lebih banyak digunakan oleh pasien DMT2 karena prevalensi DMT2 jauh lebih banyak dibandingkan DMT1. Terapi
Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Pasien Diabetes Melitus

insulin pada pasien DMT2 dapat dimulai antara lain untuk pasien dengan kegagalan terapi oral, kendali kadar glukosa darah yang buruk (A1c>7,5 % atau kadar glukosa darah puasa >250 mg/dL), riwayat pankreatektomi, atau disfungsi pankreas, riwayat fluktuasi kadar glukosa darah yang lebar, riwayat ketoasidosis, riwayat penggunaan insulin lebih dari 5 tahun, dan penyandang DM lebih dari 10 tahun.
B . Memulai dan alur pemberian insulin

Dalam sub-bab ini, pertanyaan yang harus dijawab adalah kapan saat yang tepat memulai pemberian insulin. Pada pasien DMT1, terapi insulin dapat diberikan segera setelah diagnosis ditegakkan. Keputusan yang lebih sulit adalah menentukan waktu memulai terapi insulin pada pasien DMT2.

Pada pasien DMT1, pemberian insulin yang dianjurkan adalah injeksi harian multipel dengan tujuan mencapai kendali kadar glukosa darah yang baik (lihat Gambar 2). Selain itu, pembe- rian dapat juga dilakukan dengan menggunakan pompa insulin (continous subcutaneous insulin infusion [CSII]).

Setiap pusat pelayanan memiliki alur terapi diabetes dan mula awal terapi insulin yang berbeda untuk para pasien DMT2. Alur yang dibuat oleh kesepakatan antara American Diabetes
Association (ADA) dan European Association for the Study
of Diabetes (EASD) yang dipublikasikan pada bulan Agustus
2006 dapat dipakai sebagai salah satu acuan (lihat gambar 3).

Ada beberapa cara untuk memulai dan menyesuaikan dosis terapi insulin untuk pasien DMT2. Salah satu cara yang paling mutakhir dan dapat dipakai sebagai acuan adalah hasil Konsensus PERKENI 2006 dan Konsensus ADA-EASD tahun 2006 (lihat gambar 4). Sebagai pegangan, jika kadar glukosa darah tidak
Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Pasien Diabetes Melitus
11
terkontrol dengan baik (A1C > 6.5%) dalam jangka waktu 3 bulan
dengan 2 obat oral, maka sudah ada indikasi untuk memulai
terapi kombinasi obat antidiabetik oral dan insulin.

Pada keadaan tertentu di mana kendali glikemik amat buruk dan disertai kondisi katabolisme, seperti kadar glukosa darah puasa >250 mg/dL, kadar glukosa darah acak menetap >300 mg/dL, A1C >10%, atau ditemukan ketonuria, maka terapi insulin dapat mulai diberikan bersamaan dengan intervensi pola hidup. Selain itu, terapi insulin juga dapat langsung diberikan pada pasien DM yang memiliki gejala nyata (poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan). Kondisi-kondisi tersebut sering ditemukan pada pasien DMT1 atau DMT2 dengan defisiensi insulin yang berat. Apabila gejala hilang, obat antidiabetik oral dapat ditambahkan dan penggunaan insulin dapat dihentikan.

Seperti telah diketahui, pada pasien DM terjadi gangguan sekresi insulin basal dan prandial untuk mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas normal baik pada keadaan puasa maupun setelah makan. Dengan mengetahui mekanisme tersebut, maka telah dipahami bahwa hakikat pengobatan DM adalah menurunkan kadar glukosa darah baik puasa maupun setelah makan.

Dalam rangka mencapai sasaran pengobatan yang baik, maka diperlukan insulin dengan karakteristik menyerupai orang sehat, yaitu kadar insulin yang sesuai dengan kebutuhan basal dan prandial. Pemberian insulin basal, selain insulin prandial, meru- pakan salah satu strategi pengobatan untuk memperbaiki kadar glukosa darah puasa atau sebelum makan. Oleh karena glukosa darah setelah makan merupakan keadaan yang dipengaruhi oleh kadar glukosa darah puasa, maka diharapkan dengan menurunkan kadar glukosa darah basal, kadar glukosa darah setelah makan juga ikut turun.
Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Pasien Diabetes Melitus

Cara pemberian insulin basal dapat dilakukan dengan pemberian insulin kerja cepat drip intravena (hanya dilakukan pada pasien rawat inap), atau dengan pemberian insulin kerja panjang secara subkutan. Jenis insulin kerja panjang yang tersedia di Indonesia saat ini adalah insulin NPH, insulin detemir dan insulin glargine.

Idealnya, sesuai dengan keadaan fisiologis tubuh, terapi insulin diberikan sekali untuk kebutuhan basal dan tiga kali dengan insulin prandial untuk kebutuhan setelah makan. Namun demikian, terapi insulin yang diberikan dapat divariasikan sesuai dengan kenyamanan penderita selama terapi insulin mendekati kebutuhan fisiologis. Berbagai macam rejimen terapi insulin yang diberikan dengan suntikan multipel seperti dianjurkan oleh Cheng and Zinman dalam Buku Joslin’s Diabetes Mellitus dapat dilihat pada Tabel 2. Rejimen injeksi harian multipel ini diterapkan untuk penderita dengan DMT1. Walaupun banyak cara yang dapat dianjurkan, namun prinsip dasarnya adalah sama; yaitu insulin prandial dikombinasikan dengan insulin basal dalam usaha untuk menirukan sekresi insulin fisiologis.
Gambar 4. Memulai terapi insulin injeksi harian multipel pada pasien DMT1
(Cheng and Zinman, 2005)
Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Pasien Diabetes Melitus
13
Gambar 5. Algoritma pengelolaan DMT2. Diingatkan pentingnya pola hidup setiap
kunjungan
* Periksa A1C setiap 3 bulan sampai <7% dan kemudian paling sedikit setiap 6 bulan.
+
Walaupun tiga jenis obat antidiabetik oral dapat digunakan, dianjurkan memulai insulin
berdasarkan efektivitasnya dan beaya.
#
Lihat Gambar 2 untuk memulai dan penyesuaian insulin.
Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963-1972.
Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Pasien Diabetes Melitus

Untuk penderita DMT1 tidak dianjurkan memberikan terapi insulin dengan dua kali suntikan karena sangat sulit mencapai kendali glukosa darah yang baik. Pada penderita DMT2 rejimen seperti pada penderita DMT1 juga dapat digunakan, namun karena pada penderita DMT2 tidak ditemukan kekurangan insulin yang mutlak dan untuk meningkatkan kenyamanan penderita, pemberian

insulin dapat dimodifikasi. Misalnya untuk penderita DMT2 masih bisa menggunakan rejimen dua kali suntikan sehari dengan insulin campuran/kombinasi yang diberikan sebelum makan pagi dan sebelum makan malam. Atau hanya diberikan satu kali sehari dengan insulin basal yang diberikan pada malam hari dengan kombinasi obat oral. Misalnya, metformin yang diberikan sebagai tambahan terapi insulin dapat memperbaiki glukosa darah dan lipid serum lebih baik dibandingkan hanya meningkatkan dosis
insulin. Demikian juga efek sampingnya seperti hipoglikemia dan
penambahan berat badan menjadi berkurang.

Dalam praktik sehari-hari, sering ditemukan berbagai keadaan atau variasi kadar glukosa darah puasa dan setelah makan. Sebagai contoh, ada pasien yang menunjukkan kadar glukosa darah puasa dan setelah makan yang tinggi (“round-the clock”
hyperglycemia), ada pasien yang kadar glukosa darah puasanya

tinggi tapi setelah makan baik, atau sebaliknya kadar glukosa darah puasanya normal sedangkan setelah makan tinggi. Moora- dian et al., 2006, menganjurkan jalan keluar pengobatan kepada pasien dengan profil glukosa darah seperti di atas. Rekomendasi dapat dilihat pada Tabel 3.
C. Kombinasi terapi insulin dan obat antidiabetik oral

Terapi insulin sering dikombinasikan dengan obat antidiabetik oral pada pasien DMT2 atau DMT1 yang memiliki resistensi insulin dengan kebutuhan insulin > 40 U per harinya. Pada pasien
Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Pasien Diabetes Melitus
15
* NPH = neutral protamine Hagedorn; OAD = oral antiglycemic drug.
† Ekasi
dan
keamanan
rejimen
insulin
dipilih
sesuai
dengan
uji
klinis
(evidence-based recommendation).
‡ NPH
dua
kali/hari
dipilih
sebagai
terapi
pilihan
pertama
untuk
menghindari
mahalnya
insulin
analog
atau
insulin
campuran
(premixed
insulin)
karena
pada pasien ini sering dibutuhkan insulin dosis besar.
§ Opini ahli.
Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Pasien Diabetes Melitus

dengan kegagalan sekunder sulfonilurea dini, penambahan insulin sebelum tidur cukup untuk mencapai sasaran glikemik yang diinginkan. Rejimen kombinasi antara insulin sebelum tidur dan obat antidiabetik oral siang hari terbukti berhasil diterapkan pada banyak pasien DMT2.

Penggunaan metformin atau glitazon secara bersamaan dengan insulin juga memberi manfaat bagi pasien dengan resistensi insulin. Keuntungan penggunaan metformin adalah dapat mengu- rangi peningkatan berat badan yang sering ditemukan pada pasien yang mendapatkan terapi insulin. Kombinasi obat metformin atau glitazon dengan insulin yang telah diberikan pada seorang pasien diabetes melitus dapat menyederhanakan jadwal pemberian insulin. Penambahan obat golongan inhibitor alfa-glukosidase juga dapat mengurangi jumlah suntikan insulin per harinya.